Os parâmetros médicos da atrofia muscular espinhal

A atrofia muscular espinhal (AME) é um grupo de desordens genéticas que afetam os neurônios motores na medula espinhal, levando à fraqueza muscular e atrofia. A forma mais comum é a AME 5q, que é causada por mutações no gene SMN1, resultando na degeneração dos neurônios motores inferiores.

A condição é classificada em diferentes tipos, dependendo da idade de início e da gravidade dos sintomas. A AME Tipo 1 é o início antes dos 6 meses, grave, com expectativa de vida reduzida (menos de 2 anos). A AME Tipo 2 é o início entre 6 e 18 meses, moderada, com expectativa de vida que pode ultrapassar 2 anos.

A AME Tipo 3: tem início após 18 meses, leve, com expectativa de vida normal e a AME Tipo 4 tem o início na idade adulta, leve, com expectativa de vida normal. O diagnóstico deve ser baseado em testes genéticos para identificar a deleção do gene SMN1.

A avaliação clínica que inclui a observação de fraqueza muscular, hiporreflexia e atrofia simétrica, predominantemente nos músculos proximais. Para o tratamento, os medicamentos incluem Nusinersen (Spinraza), Risdiplam e Onasemnogeno abeparvoveque que são utilizados para tratar a AME 5q.

O suporte multidisciplinar inclui cuidados nutricionais, respiratórios e fisioterapêuticos. A gravidade da doença e a expectativa de vida variam conforme o tipo de AME e a idade de início dos sintomas.

A intervenção precoce e o tratamento adequado podem melhorar a qualidade de vida e a expectativa de vida dos pacientes. A AME 5q tem uma prevalência de 1-2 em 100.000 pessoas, com incidência de 1 em cada 6.000 a 11.000 nascidos vivos.

A AME é uma condição complexa que requer um manejo cuidadoso e multidisciplinar. O diagnóstico precoce e o tratamento adequado são cruciais para melhorar os resultados clínicos e a qualidade de vida dos pacientes.

O MS-PCDT: Atrofia Muscular Espinhal garante que as atrofias musculares espinhais são um grupo diverso de desordens genéticas que afetam o neurônio motor espinhal. As diferentes formas de atrofias musculares espinhais estão associadas a numerosas mutações genéticas e significativa variabilidade fenotípica.

A atrofia muscular espinhal (AME) 5q é a forma mais comum nesse grupo de doenças neuromusculares hereditárias autossômicas recessivas caracterizadas pela degeneração dos neurônios motores na medula espinhal e tronco encefálico. Além disso, a AME 5q é a causa mais frequente de morte infantil decorrente de uma condição monogênica, apresentando uma prevalência de 1-2 em 100.000 pessoas e incidências de 1 a cada 6.000 até 1 a cada 11.000 nascidos vivos, conforme verificado em estudos realizados fora do Brasil.

Já as AME não-5q são um grupo em expansão e heterogêneo de doenças do neurônio motor, com aspectos clínicos e genéticos complexos, que atingem outros genes que não o de sobrevivência do neurônio motor 1 (SMN1).

A AME 5q é causada por alterações no locus do gene de sobrevivência do neurônio motor, localizado na região 5q11.2-3.3 do cromossomo 5. O locus é constituído por dois genes parálogos (classe particular de homólogos resultantes da duplicação genômica): o gene SMN1, localizado na região telomérica do cromossomo, e o gene de sobrevivência do neurônio motor 2 (SMN2), localizado na região centromérica.

Os genes SMN1 e SMN2 são responsáveis pela síntese da proteína de sobrevivência do neurônio motor (SMN), fundamental para a manutenção dos neurônios motores. A ocorrência de deleções, duplicações e conversões acometendo esses genes constitui o principal mecanismo molecular associado à AME 5q.

Na AME 5q, ambas as cópias do éxon 7 do gene SMN1 estão ausentes em cerca de 95% dos pacientes afetados. Nos 5% restantes, pode haver heterozigose composta (deleção em um alelo e mutação de ponto no outro alelo) ou, mais raramente, em casos de consanguinidade, mutação de ponto em homozigose.

O gene parálogo SMN2 revela uma constituição similar ao SMN1, contudo, as sequências genômicas de SMN2 diferem principalmente em uma base nucleotídica - C (citosina) por T (timina) na posição 6 do éxon 7. Enquanto o SMN1 expressa altos níveis de SMN de comprimento total e funcional, o SMN2 produz baixo s níveis de transcrição de SMN de comprimento total (aproximadamente 10% dos transcritos) e uma abundância de uma isoforma processada (SMN?7) que não inclui o éxon 7 e codifica de forma instável a SMN, que é rapidamente degradada.

É importante ressaltar que a perda completa de SMN é uma condição letal e que a AME é causada por baixos níveis de SMN - não sua ausência total e, por isso, não foram identificados pacientes com AME que sejam nulos tanto para a SMN1 quanto para a SMN2. A alteração bialélica do gene SMN é a situação em que a doença se expressa, sendo que o número de cópias do gene SMN2, que pode variar de zero a oito, é o principal determinante da gravidade da doença.

Contudo, essa relação não pode ser considerada determinante, pois os níveis de proteína SMN nos tecidos periféricos, como sangue e fibroblastos, variam e nem sempre se correlacionam com o número de cópias de SMN2 e com os níveis de ácido ribonucleico mensageiro (RNAm). Ademais, pacientes com o mesmo número de cópias de SMN2 podem apresentar fenótipos muito diferentes, o que sugere o envolvimento de outros mecanismos relacionados à manifestação clínica e gravidade da AME 5q.

No sistema nervoso central (SNC), os neurônios motores inferiores, localizados no corno anterior da medula espinhal, são os principais alvos da doença. A falta da proteína SMN resulta em degeneração e perda progressiva da função desses neurônios, deixando os neurônios sensoriais intactos.

Essa degeneração resulta em fraqueza, hiporreflexia e atrofia simétrica progressiva com predomínio dos músculos voluntários proximais de membros inferiores, superiores, e, durante a progressão da doença, pode afetar os músculos axiais, da respiração e bulbares que, por sua vez, pode gerar falha respiratória e morte.